正方：烟酸和贝特类可作为常规辅助治疗

　　Henry N. Ginsberg  哥伦比亚医学中心

　　烟酸单药调脂安全有效

　　20世纪70年代，一项发表在JAMA的研究显示出烟酸的疗效。该研究纳入8341例患者，年龄30~64岁，均有心肌梗死病史。患者基线总胆固醇为250 mg/dl，甘油三酯177 mg/dl。患者分别接受烟酸3 g/d、降固醇酸1.8 g/d、小剂量雌激素、大剂量雌激素、D型甲状腺素和安慰剂。

　　结果显示，小剂量雌激素治疗增加患者非致死性心血管事件，大剂量雌激素治疗增加血栓和癌症发生率，D型甲状腺素可增加患者死亡率。相比之下，烟酸治疗可有效降低总胆固醇9.9%，甘油三酯降低26.1%。进一步研究发现，烟酸治疗可使患者冠心病相关死亡发生率降低14%、非致死性心肌梗死发生率降低27%、卒中/短暂性脑缺血发作发生率下降26%、心血管手术减少47%。

　　另一项研究对3908例患者随访15年，发现烟酸治疗可显著降低患者远期冠心病相关死亡率。

　　联合烟酸调脂可补足他汀治疗短板

　　早期定量冠状动脉造影（QCA）分析烟酸单药对动脉粥样硬化的疗效显示，烟酸治疗组患者病情无进展者比例为52%，显著高于对照组（15%）；治疗组病情缓解者18%，对照组病情缓解者仅6%。晚期QCA分析烟酸+考来替泊、洛伐他汀+考来替泊对动脉粥样硬化患者的疗效发现，烟酸+考来替泊组患者疾病缓解率为39%，显著高于洛伐他汀+考来替泊组和对照组。2011年发表于《新英格兰医学杂志》的AIM HIGH研究纳入3300例心血管病患者，辛伐他汀作为基础治疗，辅以烟酸治疗3年后，患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯水平显著降低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）显著升高。

　　HPS2-THRIVE研究纳入25 673例有心血管病史的患者，急诊用烟酸+拉罗皮兰联合治疗，患者LDL-C、甘油三酯水平显著下降，HDL-C水平显著升高，进一步分析认为，患者血脂水平改变可降低10%~15%血管事件发生。

　　综上所述，烟酸可有效降低高胆固醇血症患者的LDL-C水平，相关指南也有所推荐。烟酸单药治疗可减少动脉粥样硬化发生。对LDL-C水平为70 mg/dl左右的患者，目前尚无数据证实烟酸联合辛伐他汀可减少心血管事件。对甘油三酯水平200 mg/dl、HDL-C 40 mg/dl患者，他汀单药治疗效果不佳时，联合烟酸治疗可能有效。

　　贝特类药物单药和联合调脂降低心脑血管事件

　　赫尔辛基心脏研究是一项双盲、安慰剂对照一级预防试验，观察4081例中年男性受试者应用吉非罗齐预防冠心病的疗效。随访5年后，吉非罗齐组体重指数和甘油三酯水平处于最高三分位数的受试者冠心病死亡及全因死亡相对危险分别降低71%和33%。研究提示，血脂异常患者早期应用吉非罗齐治疗获益明显，特别是那些血脂异常伴代谢综合征相关危险因素的患者。

　　VAHIT研究纳入2531例血脂异常患者，经吉非罗齐治疗后，高密度脂蛋白水平升高6%，甘油三酯水平下降31%，LDL-C无显著改变。随访5年后，吉非罗齐治疗的患者心肌梗死/冠心病死亡率以及卒中发生率均降低22%。亚组分析显示，吉非罗齐治疗也能降低伴糖尿病血脂异常患者的心脑血管事件风险。

　　发表于Circulation的BIP研究分析了苯扎贝特对伴糖尿病血脂异常患者的疗效，结果显示经苯扎贝特治疗后，患者非致死性/致死性心肌梗死发生率降低15%，猝死发生率降低7.3%。ACCORD血脂研究分析联合调脂治疗对伴2型糖尿病血脂异常患者的疗效，主要终点结果表明非诺贝特联合调脂药物可降低男性心血管事件发生率。次要终点结果表明，非诺贝特联合调脂药物治疗可使患者心血管事件发生率降低31%。

　　ACCORD队列研究显示，对LDL-C 80 mg/dl左右的患者，非诺贝特与辛伐他汀联合疗效欠佳，但血脂异常亚组患者可获益。

　　由此得出，贝特类药物能有效降低高胆固醇血症患者的LDL-C水平；两项大型研究表明，吉非罗齐单药可减少患者冠心病发生率；整体队列研究中，其他贝特类药物包括非诺贝特在内未显示减少心血管事件的疗效，亚组分析提示如果患者甘油三酯基线水平较高或HDL-C基线水平较低时，贝特类药物才显示一定疗效。

　　反方：常规应用烟酸和贝特类药物作为辅助治疗无临床价值

　　Roger S. Blumenthal   约翰·霍普金斯心脏病预防中心

　　烟酸和贝特类药物作为他汀的辅助治疗并不必要。对大部分一级预防患者不推荐常规作为辅助治疗。

　　2014年发表于Circulation的一项研究显示，心血管事件发生风险升高与血脂异常增加相关，但血脂异常与冠状动脉钙化相关性更密切。研究提示，一级预防治疗无需常规辅助治疗，只有当患者出现中度冠状动脉钙化时才有必要辅助治疗。

　　同样是ACCORD血脂研究，非诺贝特对男性患者和女性患者的一级预防效果并不一致，尤其对女性患者并未显示出疗效。AIM HIGH研究结果也显示，他汀单药治疗和联合烟酸治疗相比，患者二级预防的预后并无显著差异。

　　2013 ACC/AHA血胆固醇指南推荐：①没有证据显示他汀治疗联合非他汀药物可进一步降低动脉粥样硬化心血管病风险，暂无研究评价无法耐受他汀治疗患者的动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）预后；②对他汀疗效低于预期、无法耐受推荐剂量他汀或完全无法耐受他汀治疗的高风险患者（包括ASCVD、LDL-C≥190 mg/dl和伴糖尿病患者），可考虑非他汀类药物治疗。这些非他汀类药物应有临床研究证据证明其获益大于潜在风险。

　　只有当患者甘油三酯水平＞500 mg/dl，需降低甘油三酯水平和ASCVD风险时，方可考虑非诺贝特作为小剂量或中等剂量他汀的辅助用药，而且需判断其疗效大于不良反应。

　　目前，临床上还没有可普遍推广的辅助治疗措施，仍需开展更多研究。