虽然，最终重组组织型纤维溶酶原激活剂(rtPA)溶栓疗法作为卒中治疗的标准疗法而获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，而随着大量抗凝试验的完成，人们发现抗凝治疗在预防卒中再发等方面带来临床获益，但是其引发的出血性卒中等不良事件的增加，也引起了人们的警惕。至此，抗凝治疗中风险与利益的平衡已成为该领域研究关注的焦点问题。

卒中抗凝治疗——前进的脚步，虽曲折但坚实有力

基于一种可能的逻辑关系——血栓形成引发卒中，而肝素是一种抗凝药物。60年前，人们就将肝素用于卒中治疗。而自1954年华法林问世以来，至2005年第一例口服直接凝血酶抑制剂（direct thrombin inhibitor ，DTI）的诞生，50年来，卒中抗凝治疗经历风风雨雨，日趋走向成熟。

CT问世前，临床试验有失偏颇

CT问世前的一些临床试验显示，肝素治疗可产生较好的临床疗效，在某段时期内，抗凝治疗一度作为急性缺血性卒中的首选治疗策略。当然，以当前的标准来衡量，CT前期的一些临床试验或多或少都存在瑕疵。

CT扫描技术发展期，临床试验趋向成熟

自1950年在大西洋两岸开展一些临床试验以来，人们开始对卒中抗凝疗效产生质疑。而随着CT扫描技术的发展，上世纪70年代以来，卒中急性静脉抗凝治疗领域中的各种随机临床研究，如脑动脉栓塞研究（Cerebral Embolism Study Group， CESG）等，前仆后继，促进了卒中临床治疗的发展。如CESG主要是在心源性卒中和进展性卒中中开展。研究结果发现，21例肝素治疗患者未发生早期卒中复发以及脑梗死出血性转化（HTI），而未采用肝素治疗的21例患者中可见2例卒中复发以及脑梗死出血性转化。基于此，让人震惊的研究结果的基础上制定的治疗指南中的大部分内容一直延续至今，未发生改变。例如，指南指出轻、中度非高血压性卒中患者应当接受抗凝治疗，而大面积梗死患者则当慎重。

风险与获益的权衡——急性缺血性脑卒中抗凝，争议依然存在

抗凝，不宜作为急性缺血性脑卒中常规治疗

大量的临床证据证实，急性缺血性卒中早期抗凝治疗的焦点之一是其虽降低了卒中复发的危险性，但显著增加了出血事件。2001年加拿大Calgary大学Foothills 医院神经内科Gubitz教授发表在《Cochrane》上的一篇荟萃分析显示，“尽管抗凝治疗使缺血性卒中再发减少了千分之九，肺栓塞减少了千分之四。然而，颅内、外出血等不良事件的增加（两者均增加了千分之九以上）掩盖了抗凝治疗策略带来的临床获益。”该文还指出当前急性缺血性卒中中尚未见净获益的抗凝治疗，急性缺血性卒中后随即给予抗凝治疗不能带来明显的临床获益。

为此，美国卒中协会（American Stroke Association，ASA） 2003脑梗死患者早期治疗指南指出：(1)急性抗凝治疗虽能阻止神经症状的恶化，预防早期卒中复发，并提高疗效，但并不建议急性缺血性卒中患者（Ⅲ级，证据等级:A）常规采用抗凝治疗。若有进一步的资料证实早期静脉抗凝治疗能给梗死患者带来临床获益，可以更正上述建议。(2)鉴于严重的颅内出血危险性的增加，不推荐中、重度卒中患者采取急性抗凝治疗（Ⅲ级，证据等级:A）。

亚裔AIS抗凝——LMWH获益初显

如上文所述，即便当前研究并不支持将抗凝治疗作为确诊或疑诊的急性缺血性卒中患者的常规治疗，但并不妨碍部分临床医生仍然推荐采用低剂量的肝素抗凝以预防深静脉血栓的发生。2005年发表在《Stroke》上的一项研究显示，即使颅内出血增加，急性非腔隙性脑梗死患者早期使用静脉肝素治疗仍能获益。并且，当前惟一在亚裔人群中进行的FISS研究(Fraxiparine in Stroke Study)也显示了急性卒中患者低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）抗凝治疗的益处。

与普通肝素相比较，LMWH具有吸收快、生物利用度良好以及半衰期长等显著优势。与急性缺血卒中LMWH抗凝治疗相关的FISS研究是一项随机、安慰剂对照、双盲的临床研究，由香港大学医学部Wong KS及其同事主持，在覆盖200万人口的四家香港医院开展，共入选308例急性缺血性卒中患者（年龄<80岁，发病<48小时），随访6个月后的结果显示，与安慰剂相比，那屈肝素（速碧林）0.4 ml，每天2次，安全有效，每5例患者中可以避免1例患者的死亡或生活依赖。那屈肝素组mRS评分0??1分的患者比例（54%）显著优于阿司匹林组（44%，P=0.042）（图1）。虽在欧洲进行的FISS-bis研究显示，LMWH与安慰剂相比较，未发现减少死亡和生活依赖。但东西方人血管病变的不同已是不争的事实，东方人颅内狭窄相对较多，因此，东西方抗凝治疗可能不同，抗凝治疗对亚裔患者可减少早期死亡和致残。

部分缺血性脑卒中，抗凝治疗利大于弊

引发卒中的病因多样，与急性缺血性脑卒中不同的是，针对心源性卒中，房颤(AF)相关卒中的复发以及卒中相关的深静脉血栓等，相关指南均推荐大多数患者应接受抗凝治疗。ASA 2007脑卒中治疗指南就明确地指出，对于不能活动的患者，建议其接受静脉抗凝治疗，以预防深静脉血栓的发生（I级，证据等级：A）。指南也指出展开抗凝治疗的最佳时间目前尚不明了。

心源性卒中

对于心源性卒中，特别是心房颤动引发的卒中，大多数内科医生均倾向于接受抗凝治疗。而一份涉及到29项临床试验，28 044例患者的荟萃分析也提示，心房颤动引发的脑卒中采取抗凝治疗能带来明显临床获益。分析的结果表明，抗凝治疗和抗血小板治疗分别使卒中的发生率下降了64% (95% CI: 49%??74%) 和 22% (95% CI: 6%??35%)，并且抗凝治疗的疗效优于抗血小板治疗（大约40%），并且，抗凝治疗引发的主要出血事件的绝对增高值明显低于卒中发生的绝对降低值。

大动脉粥样硬化急性卒中 

继FISS研究后，Wong KS等在一项名为“亚洲地区低分子量肝素与阿司匹林治疗大动脉闭塞导致的急性缺血性卒中的随机对照研究”（FISS tris研究）中，进一步比较了低分子量肝素(LMWH)与阿司匹林在伴有大动脉闭塞性疾病(LAOD)的AIS亚洲患者中的治疗效果。研究结果发表在2007年5月的《柳叶刀神经病学分册》。伴有LAOD的急性卒中患者具有不同的病理生理特征，而且对抗栓治疗的反应迥异。研究人员比较了亚洲患有LAOD的急性卒中患者对LMWH即那屈肝素钙及阿司匹林的治疗效果。试验选入以出现症状小于48h并患有LAOD（通过经颅多普勒超声检查、颈动脉双功超声扫描或者磁共振成像扫描诊断）的AIS患者为研究对象，随机分为皮下注射那屈肝素钙组和口服阿司匹林组。在603例患者中，353例（那屈肝素钙组180例，阿司匹林组173例）患有LAOD（300例仅有颅内LAOD，42例既有颅内LAOD又有颅外LAOD， 11例仅有颅外LAOD）。

研究结果提示，6个月时治疗效果良好的患者比例（Barthel指数≥85）那屈肝素钙组为73%，阿司匹林组为69%（绝对风险减少4%；95% CI∶5 ~ 13）。对事先设定的的次要观测指标分析显示，那屈肝素钙组的治疗结果在改良Rankin量表的0??1分值处，优于阿司匹林组（OR 1.55，95% CI: 1.02??2.35）（图2）。两组中梗死转化为出血及出现严重不良事件的情况类似。对无LAOD及所有治疗的患者进行事后分析，显示阿司匹林组和那屈肝素钙组的出现良性结果的比例相似（分别为78% vs. 79%和73% vs. 75%）。综上所述，结果显示在LAOD患者中，那屈肝素钙抗凝治疗与阿司匹林抗血小板治疗相比，毫不逊色，并且大部分评价结果提示大动脉粥样硬化特别是颅内动脉粥样硬化患者急性卒中治疗方面，那屈肝素钙反而显示出一定的优势。

总结

实践出真知，在大量的临床试验和荟萃分析的基础上，就缺血性卒中的抗凝治疗，目前已达成如下共识：(1)抗凝治疗不能改善卒中神经功能的恢复，但对亚裔患者可能减少早期死亡和致残；(2)可以有效预防和和治疗心源性卒中；(3)可以防治AF相关卒中的复发；(4)可以有效预防卒中相关的静脉血栓栓塞；(5)磁共振自旋回波技术和磁敏感成像可以检出颅内微出血，从而降低抗凝所致脑出血。