糖尿病滚滚洪流中，其大血管并发症——动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）尤其引人关注，对于伴ASCVD危险因素或确诊ASCVD的糖尿病患者，其心血管死亡和全因死亡风险、因心力衰竭住院风险显著增加，内分泌科和心血管医生需对此高度重视，严阵以待，积极探求解决之策。

　

 

　　强化降糖=心血管风险降低？波折的科学验证之路

 

　　糖尿病是“血管杀手”，长期高血糖状态可导致心脏、脑、肾脏、视网膜等一系列大血管和微血管并发症，而心血管疾病是糖尿病患者致死致残的主要原因。那么，控制血糖可降低糖尿病患者的心血管风险，这个逻辑成立吗？一系列国际大型研究却恰恰用科学的证据表明，疾病的管理并非直接推理这样简单。

 

　　多重探索，强化控糖降CV风险仍未明确

 

　　众所周知，UKPDS研究和DCCT研究一致证实了微血管风险降低与强化血糖控制之间的关系，但对于强化血糖控制是否能减少CVD一直并不甚明确。UKPDS研究[1]10年随访显示，与常规降糖（HbA1c<7.9%）组相比，强化降糖（HbA1c<7.0%）组心肌梗死（包括非致死性和致死性心肌梗死及猝死）、卒中等大血管事件有减少趋势，但并未达到统计学意义(P=0.052)。2008年，ADVANCE研究和VADT研究完成，均未发现强化血糖控制对减少心血管结局有益。其后ACCORD研究因为发现强化治疗（目标HbA1c<6%）增加患者死亡率而终止。

 

　　一石浪起，制定降糖药物上市须有CVOT数据之新规

 

　　对于严格的血糖控制能否减少糖尿病患者的心血管风险一直存在争议，2007年Nissen等发表在《新英格兰医学杂志》的一篇荟萃分析使降糖治疗与心血管风险之间的关系变得更加复杂。该研究显示，罗格列酮治疗可能与患者心肌梗死和心血管死亡风险增加相关，一时引起轩然大波。因此，次年FDA制定了评估降糖药物的心血管安全性的行业标准，要求2008年后续面世的新型降糖药物开展心血管结局研究（CVOT），以证实药物的心血管安全性。

 

　　根据要求，其后上市的DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）及SGLT2抑制剂均进行了多项CVOT试验，但结果各异。包括沙格列汀的SAVOR-TIMI研究、阿格列汀的EXAMINE研究、西格列汀的TECOS研究、利司那肽的ELIXA研究等在内的研究结果显示，与安慰剂组相比，各试验药物对主要心血管终点事件并无影响。而2015年新型降糖药CVOT的转折点来临，先是EMPA-REG OUTCOME研究结果显示SGLT2抑制剂恩格列净可降低心血管风险，随后利拉鲁肽的LEADER研究、索马鲁肽的SUSTAIN-6研究等均显示其能降低心血管事件风险[2]（图1）。

 

图1. EMPA-REG OUTCOME、LEADER、SUSTAIN 6研究心血管终点的比较

 

　　糖尿病患者的心血管风险需全面综合管理

 

　　糖尿病是ASCVD的独立危险因素。糖尿病患者除高血糖外，随着疾病进展逐渐出现更多的异常（图2），如脂代谢异常、氧化应激增加、内皮功能异常、炎症反应增加、血压异常等，这一系列的反应最终促进ASCVD发生发展[3]。此外，2型糖尿病患者通常还并存其他心血管危险因素，包括不可控性危险因素（如增龄、男性性别、早发心血管病家族史及种族）；可控性危险因素包括高血压、血脂异常、吸烟、超重/肥胖、缺乏运动以及精神紧张[4]。这些因素共同作用，加速ASCVD的进展。3B研究也显示，中国多达七成以上的糖尿病患者同时存在“两高”或“三高”，即合并有高血压、血脂异常等心血管疾病（CVD）的高危因素。因此，要降低糖尿病患者的心血管风险，需从多个方面全方位控制各种心血管危险因素。AACE[5]等国内外权威糖尿病管理指南建议，管理2型糖尿病的ASCVD风险因素不仅要降糖，还要从降脂、降压等多方面入手（图3）。

 

图2. 糖尿病中动脉粥样硬化的发生和发展

 

图3. AACE指南中纠正ASCVD危险因素的策略

 

　　2017年发布的《2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用专家共识》[6]中特别指出，降糖治疗的目标不仅仅是单纯控制血糖，更重要的是减少糖尿病并发症（特别是心血管事件）、降低死亡风险，从而改善患者的远期预后；对于合并ASCVD的2型糖尿病患者，尤应注意心血管安全性问题 ，并且优先考虑选择具有心血管获益证据的降糖药物。GLP-1受体在体内广泛分布，包括心脏、大脑、肝脏、胃肠道、脂肪细胞、肾脏、血管、骨骼肌等，因此GLP-1RA除降糖外，还具有减少食欲、降低体重、改善内皮细胞功能、延缓胃排空、保护神经、减少内脏脂肪等多重一线外作用。因此，利拉鲁肽作为一种人源性GLP-1类似物，可同时改善患者血糖、血压、血脂控制并减轻体重，且安全性好，给糖尿病患者尤其是合并ASCVD的糖尿病患者提供了更优选择。

 

　　总结

　　心血管疾病是糖尿病患者的主要死亡原因。糖尿病管理不仅关注血糖，而且应关注降低心血管风险。树立综合管理控制目标、关注复合终点将开启糖尿病治疗新篇章。利拉鲁肽等具有明确心血管获益证据的新型降糖药物将为糖尿病患者提供更优选择。

 

　　参考文献

　　Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53.

　　Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(5): 391-402.

　　Circulation.2016 Jun 14; 133(24): 2459-502.

　　中华高血压杂志. 2010 年12 月第18 卷第12 期.

　　Endocr Pract. 2018 Jan; 24(1): 91-120.

　　中国糖尿病杂志. 2017， 25(6): 481-492.