大连医科大学附属第一医院

　　张新鑫 张艳丽 方凤奇 刘基巍 夏云龙 刘莹

 

　　随着近年来肿瘤诊疗水平的不断提高，肿瘤患者生存期不断延长。与此同时，放疗、化疗、靶向治疗、手术等抗肿瘤治疗手段所致的心血管并发症日益凸显。肿瘤与心血管疾病存在诸多共同危险因素（如高血压、糖尿病、肥胖、不良生活方式等），导致很多肿瘤患者合并心血管疾病。研究显示，有近半数肿瘤患者死亡于非肿瘤性原因，其中心血管疾病是其主要死因之一。

　　基于上述临床背景，一个新兴的交叉学科——肿瘤心脏病学应运而生。肿瘤心脏病学旨在最大程度地降低肿瘤患者心血管疾病的发病率和死亡率，需要肿瘤科医生与心血管内科医生的共同努力，强化早期评估、筛查与监测肿瘤患者心血管毒性，改善肿瘤幸存者的长期预后。在肿瘤心脏病学领域，心功能不全是心肌细胞破坏的结果，主要是由于使用蒽环类药物或短期影响左心室收缩功能的药物所致。其他高危心血管事件包括：治疗导致的严重高血压、冠心病、血栓栓塞性缺血、心律失常。

　　本期【肿瘤“心”声】将分上下两篇详细阐述抗肿瘤治疗相关心血管毒性的筛查与监测，以及防止心肌损害的方案。上篇将介绍肿瘤治疗相关的心血管并发症的病理生理与临床管理，以及肿瘤治疗致心血管毒性的危险因素。

 

　　抗肿瘤治疗的心血管毒性涉及肿瘤治疗对心脏功能和结构的直接影响，或者是在传统心血管危险因素存在的情况下，导致的心血管疾病的迅速恶化。肿瘤治疗相关的心血管并发症包括心功能不全与心力衰竭、免疫性心肌炎、冠状动脉疾病、心脏瓣膜病、心律失常、高血压、血栓栓塞性疾病、外周血管疾病与卒中、肺动脉高压、肿瘤治疗相关的其他心血管并发症、特殊人群抗肿瘤治疗相关心血管并发症。

 

　　1、心功能不全与心力衰竭

　　临床上发生心血管毒性的时间点差异很大，有些会在肿瘤治疗早期出现副作用，因此可能会影响肿瘤治疗，有些表现为迟发性心肌损伤，从而导致临床不良心血管事件发生。此外，一些肿瘤药物（例如蒽环类药物）可以进行性诱导心室重塑，这会造成早期的心肌细胞损伤，从而导致远期心血管疾病的发生，这些药物同样可能会导致短期的心脏功能障碍，却并不影响患者远期预后。

　　目前，蒽环类药物通常用于治疗实体瘤，包括乳腺肿瘤、骨肉瘤等，以及血液系统恶性肿瘤（霍奇金/非霍奇金淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病等），可触发左室功能障碍（Left Ventricular Dysfunction，LVD），LVD具有药物剂量依赖性，是药物累积量的进行性结果。评估远期肿瘤治疗相关的心血管并发症的预后存在困难，因为肿瘤患者通常会接受多种治疗，包括抗肿瘤药物及放疗，不同治疗药物之间的相互作用也可能会产生心血管毒性。

　　左心室功能不全和心力衰竭较常见，是肿瘤治疗的严重副作用。随着成人年龄的增长，蒽环类药物诱发的心力衰竭的可能性增加1倍。有研究表明，与对照组相比，儿童肿瘤患者使用蒽环类药物和/或纵隔放疗治疗，其心力衰竭的发生风险增加了15倍。

　　靶向治疗中，人类表皮生长因子受体2（HER-2）（即曲妥珠单抗，帕妥珠单抗等），血管内皮生长因子（VEGF）和VEGF受体的许多靶向疗法，尤其是单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（例如贝伐单抗，舒尼替尼，索拉非尼等）和Abl激酶活性（即依马替尼，尼罗替尼，达沙替尼等）干扰了心血管系统中的分子途径。

　　靶向治疗所导致的左室功能障碍，在曲妥珠单抗治疗的乳腺癌人群中最为常见。曲妥珠单抗与erb-b2受体酪氨酸激酶2（ErbB2）/ HER2的细胞外结构域结合，并通过多种机制导致ErbB2信号减少，所以推测与曲妥珠单抗有关的心脏功能障碍是心肌细胞中ErbB2抑制的直接结果。

 

　　2、免疫检查点抑制剂相关性心肌炎

　　免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的出现改善了许多肿瘤患者的预后，成为最有前景的抗肿瘤治疗药物，ICIs的不良反应称为免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs），由T淋巴细胞活化后对正常组织的过度免疫反应所导致。ICIs相关心血管毒性属于少见irAE，最常见的形式为心肌炎，其死亡率高。对所有接受ICIs治疗的肿瘤患者均应接受风险评估和监测，以早期识别和干预心血管毒性，降低患者治疗风险，并启动肿瘤心脏病团队多学科会诊制定个体化治疗方案。

 

　　3、冠状动脉疾病

　　心肌局部缺血和梗死引起的心律失常是肿瘤治疗的常见副作用。抗肿瘤药物引起心肌缺血的机制是多种多样的，从血管痉挛到内皮损伤和急性动脉血栓形成，或脂代谢紊乱以及随之而来的早发性动脉粥样硬化。同样，纵隔放疗可能会加速抗肿瘤药物相关的冠状动脉损害。

 

　　4、心脏瓣膜病

　　化学治疗药物不会直接影响心脏瓣膜，但是由于多种原因，在肿瘤患者中可能会观察到心脏瓣膜病，其原因可能是原有的瓣膜病变、放疗、感染性心内膜炎和继发性左心室功能不全。据报道，心脏瓣膜病是常见病，会影响到10％的肿瘤患者，其包括主动脉根部，主动脉瓣尖，二尖瓣环以及二尖瓣小叶的基部和中部的纤维化和钙化。

 

　　5、心律失常

　　肿瘤患者可能会经历各种心律失常，包括窦性心动过缓或窦性心动过速，以及传导阻滞，其中一些可能导致严重的心律失常，威胁肿瘤患者生命或被迫改变其原有的治疗计划。据报道，16％~36％接受治疗的肿瘤患者中可能存在心律失常。常见的心律失常包括获得性长QT综合征、室上性心律失常。

　　QT间期延长可能由抗肿瘤治疗、电解质紊乱、诱发因素和药物（例如止吐药、强心药、抗生素）引起。QT间期延长可导致危及生命的心律失常，如尖端扭转型室速。应在肿瘤治疗之前、之中和之后控制QT间期延长的危险因素。QT间期延长的程度因不同药物而异，其中三氧化二砷最为相关。该药物用于治疗白血病和骨髓瘤，可延长26％~93％患者的QT间期，但是很少观察到危及生命的室性快速性心律失常的发生。

　　在化疗或放疗之后，任何类型的室上性心律失常都可能急性发作，其中心房颤动是最常见的。室上性心律失常可能由并发症或直接的肿瘤效应、左室功能不全、抗肿瘤治疗心血管毒性等原因影响。与肿瘤手术治疗有关的心房颤动最常见的形式是术后房颤，多见于接受肺切除术的患者中。

 

　　6、高血压

　　高血压是肿瘤患者的常见合并症。例如在肾癌患者中，VEGF抑制剂具有诱发新发高血压的风险（11%~45％）或加重先前控制稳定的高血压的风险（包括重度高血压患者2%~20％）。TKI中包括某些VEGF信号通路（VSP）抑制剂（例如索拉非尼和舒尼替尼）通常会引起高血压。同时，应用于血液系统疾病中的新型TKIs（达沙替尼，尼罗替尼）与血栓形成和缺血事件相关。高血压的发病率和严重程度取决于患者年龄，既往高血压病史、心血管疾病病史、肿瘤类型（即肾细胞癌与非肾细胞癌）、药物类型和剂量、使用的时间以及相关的抗肿瘤治疗方法。

 

　　7、血栓栓塞性疾病

　　肿瘤细胞可以通过不同的途径触发凝血机制激活，包括抗纤维蛋白溶解和促凝物质活性增强。通过释放促炎症因子和促血管生成细胞因子，粘附分子，导致其与血管和血细胞相互作用。肿瘤患者的静脉血栓栓塞（VTE）是肿瘤患者发病和死亡的重要原因。与没有肿瘤的患者相比，接受化学疗法或VEGF的患者发生VTE的风险高7倍。

　　低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）和普通肝素（unfractionated heparin，UFH）一度被认为是治疗肿瘤相关VTE的理想药物。随着近年研究发现，以利伐沙班为代表的新型口服抗凝药（new oral anticoagulant，NOAC）的有效性和安全性已被广泛认可，维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）华法林的地位则有所下降。对VTE风险高危者，以NOAC进行预防性抗凝的有效性和安全性不劣于LMWH或华法林。

 

　　8、外周血管疾病与卒中

　　在接受尼洛替尼，普纳替尼治疗的慢性粒细胞白血病患者中，下肢外周动脉可能会发生外周血管疾病（多达30％）。

 

　　9、肺动脉高压

　　肺动脉高压是一种罕见但严重的并发症，受抗肿瘤药物和骨髓干细胞移植的影响。伊马替尼可改善晚期肺动脉高压肿瘤患者的血流动力学。但是，相同的TKI家族药物达沙替尼，用于治疗慢性粒细胞性白血病可以诱发肿瘤患者严重的肺动脉高压。

 

　　10、肿瘤治疗相关的其他心血管并发症

　　包括心包疾病、胸腔积液、自主神经功能障碍等。

 

　　11、特殊人群肿瘤治疗相关心血管并发症

　　包括小儿肿瘤患者、老年患者、妊娠患者。通常在放疗后的10~15年，冠状动脉内皮的损伤可引起过早的动脉粥样硬化，尤其是在左前降支和右冠状动脉中。同时也可能导致二尖瓣和主动脉瓣狭窄和反流，发生传导系统纤维化，并伴有心律不齐和完全或不完全性心脏传导阻滞。新的放疗技术，包括带有剂量-体积直方图的三维治疗，可精确计算心脏体积和剂量，以此降低直接心肌损害的风险。

 

　　肿瘤治疗致心血管毒性的危险因素

　　拟接受抗肿瘤治疗的患者，首先应根据基线情况进行危险分层，早期识别可能会出现心血管毒性的高危患者，并在治疗过程中、治疗结束后定期复查随诊。目前已有研究提出了肿瘤患者心衰风险评分，但尚未经前瞻性临床研究验证，其有效性有待商榷。基线危险分层需要根据临床病史、危险因素、体征、超声心动图、心电图、生物标志物结果等进行综合评估。

　　具体基线危险因素如下：

 

　　1、目前心脏疾病

　　心力衰竭（射血分数保留的心衰或射血分数降低的心力衰竭）、无症状左室功能不全（LVEF＜50%或BNP/NT-proBNP升高）、冠心病证据（既往心梗，心绞痛、PCI或CABG、心肌缺血）、中重度心脏瓣膜病伴左室肥厚或者左室受损、高血压心脏病合并左室肥厚、肥厚型心肌病、扩张型心肌病、限制型心肌病、心脏结节病累及心肌、严重的心律失常（房扑、快速性室性心律失常）。

 

　　2、其他心血管风险

　　年龄（低龄＜18岁，曲妥珠单抗治疗＞50岁，蒽环类治疗＞65岁），早发心血管疾病家族史（＜50岁），高血压，糖尿病，高胆固醇血症。

 

　　3、致心血管毒性肿瘤治疗既往史

　　既往蒽环类药物治疗、既往胸部或纵膈放疗。

 

　　4、生活方式危险因素

　　吸烟、酗酒、肥胖、久坐。

 

　　5、辅助检查异常

　　心脏影像学（超声心动图、CMR、MUGA）、生物标志物（心肌肌钙蛋白I/T、BNP/NT-proBNP）、心电图。

　　对于基线高危的患者，需加强抗肿瘤治疗心血管毒性的严密监测，建议肿瘤心脏病团队评估，共同决策抗肿瘤治疗策略及心血管毒性的监测及防治。

 

　　专家简介

　　刘 莹，医学博士、博士生导师、主任医师、教授；大连医科大学附属第一医院 心血管病医院心力衰竭与结构性心脏病科主任。致力于心力衰竭、心肌病及高血压等心血管疾病的基础与临床研究；积极开展心肌病的精准诊治和管理；推动肿瘤心脏病学的早期筛查和诊治；建立规范心血管疾病的抗凝管理体系；曾赴美国Cleveland Clinic及瑞典Lund University研修。主持国家自然科学基金1项；国家自然科学基金联合基金重点支持项目1项；省自然科学基金1项；已发表相关学术论文76篇。主编《规范化抗凝门诊实用手册》；《肿瘤心脏病治疗手册》副主编；参编书籍10部。并获得辽宁省科技进步一等奖、黑龙江省科学技术进步二等奖、黑龙江省医药卫生科技进步一等奖和大连市科学技术一等奖。目前担任中华医学会心血管病专委会心力衰竭学组委员；中国医师协会心力衰竭专业委员会委员；国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会委员；中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会委员；中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专业委员会 委员；中国医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学专业委员会委员；中国老年医学学会肿瘤心脏病学专业委员会常委；辽宁省医师协会心血管内科医师分会 心力衰竭专业委员会委员；辽宁省细胞生物学会心力衰竭专业委员会副主委；大连医师协会心力衰竭专业委员会副主委。

　　张新鑫，医学博生在读，硕士毕业于中国医科大学，现大连医科大学心血管内科博士生在读。擅长心力衰竭，冠心病等疾病的诊治，对肿瘤心脏病学的早期筛查、诊治有深入研究，已发表相关学术论文4篇。