近日，美国心脏协会（AHA）在Circulation上发表了2型糖尿病（T2D）患者心血管风险因素综合管理的最新科学声明（以下简称“2022AHA科学声明”）[1]。其中，慢性肾脏病（CKD）作为整个心血管风险管理的一个重要部分被独立成章，并首次纳入新药非奈利酮（Finerenone），将其列为改善T2D合并CKD患者心血管及肾脏结局的关键新进展。
近日，美国心脏协会（AHA）在Circulation上发表了2型糖尿病（T2D）患者心血管风险因素综合管理的最新科学声明（以下简称“2022AHA科学声明”）[1]。其中，慢性肾脏病（CKD）作为整个心血管风险管理的一个重要部分被独立成章，并首次纳入新药非奈利酮（Finerenone），将其列为改善T2D合并CKD患者心血管及肾脏结局的关键新进展。
一、2022AHA科学声明-CKD独立章节：非奈利酮在心血管领域指南的首秀一览
2022AHA科学声明阐述了以患者为中心的生活方式干预和风险因素综合管理，除降糖、调脂、降压、抗血小板等常规干预措施外，还特别强调了T2D患者肾脏病与心血管风险之间的密切关系以及相关治疗的重要进展，并将这部分内容独立成章。
01 CKD与心血管风险密切相关，心血管医师应高度关注T2D患者的肾功能
2022AHA科学声明：CKD与糖尿病合并存在可能导致一系列心血管疾病风险增加，包括心律失常、心力衰竭、急性冠脉综合征和脑卒中等。心血管病死病残率高，而糖尿病肾病患者死于心血管并发症的风险远高于其进展为终末期肾病的风险[1]。
可见，合并CKD可使糖尿病患者心血管疾病及其死亡风险雪上加霜。正因如此，2022AHA科学声明将CKD视为整个心血管风险管理的一个重要组成部分，并将其作为单独章节进行阐述。这提示，临床心血管医生在管理T2DM患者心血管风险时，应特别关注同时合并CKD的患者。
02 非奈利酮作为重要治疗进展，首次被纳入心血管领域指南性文件并获高度认可
关于糖尿病肾病治疗，2022AHA科学声明指出，最新进展为高选择非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（非奈利酮）在T2D合并CKD患者中的临床试验，并具体阐述了FIDELIO研究的主要数据及FIGARO研究的进展情况[1]。
2022AHA科学声明不仅高度认可非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（非奈利酮）为延缓T2D患者肾病进展的最重要治疗进展之一，强调该药在研究中还能降低心血管事件终点风险，并指出其结果之所以可贵，是因为这是在已接受最佳标准治疗的基础上得出的突破性结果[1]。
值得注意的是，这是非奈利酮在心血管领域指南/共识性文件中的首次亮相。不久之前，2022版美国糖尿病协会（ADA）指南亦首次纳入并强烈推荐非奈利酮用于T2D合并CKD患者，以延缓肾病进展及降低心血管事件风险[2]。2022AHA科学声明则站在心血管领域的角度再次对非奈利酮给予了充分肯定，并明确指出：尽管该药目前主要由内科/内分泌医师处方，但鉴于其心血管获益，将来应提高其在心血管科处方和使用的机会[1]。这提示，非奈利酮作为糖尿病合并CKD治疗新药，同样值得心血管医师高度关注。
二、价值及历程：AHA为何要专门针对T2D患者心血管风险管理发布科学声明？
我国心血管疾病现患人数高达3.3亿，且患病率呈上升趋势，防治面临巨大挑战。最新《中国心血管健康与疾病报告》显示，心血管病仍为我国居民死亡的首位原因。糖尿病与CKD均为心血管疾病的独立危险因素，两者共病则进一步增加心血管事件发生风险。心血管疾病同样是T2D合并CKD患者的主要致死和致残病因。
AHA高度关注T2D患者的心血管风险管理，于1999年发布首个相关科学声明，并分别于2007年、2015年进行修订更新[3]。与2015版相比，2022AHA科学声明除纳入了近年来控糖、降压、调脂方面的最新进展外，非奈利酮的临床进展也是重大更新之一。因T2D合并CKD的治疗一直是临床难题，即使患者已接受了充分的传统标准治疗，其心血管死亡及肾病进展的残留风险依然很高，临床亟需全新机制的治疗方法。
非奈利酮是目前首个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗T2D合并CKD患者的盐皮质激素受体拮抗剂，基于充分循证医学证据的心血管获益，受到2022AHA科学声明的青睐。
三、循证证据：非奈利酮为T2D合并CKD患者带来明确心血管获益
非奈利酮Ⅲ期临床项目共纳入全球超过1.3万例T2D合并CKD患者，包括FIDELIO研究（n=5734，中位随访2.6年）和FIGARO研究（n=7437，中位随访3.4年）[4，5]。FIDELITY则是一项预先设定的荟萃分析，汇总了FIDELIO和FIGARO两项研究的个体化患者数据（n=13171，中位随访3年）[6]。
目前，该3项研究结果及其亚组分析的各项数据一致表明，在患者血压及血糖控制良好、并使用了可耐受的最大剂量RAS抑制剂治疗的基础上，与安慰剂相比，非奈利酮可进一步带来明确心血管获益，主要包括[4-8]：
降低主要心血管事件复合终点：在心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院的复合终点方面，在FIDELIO、FIGARO和FIDELITY研究中，非奈利酮组降低风险分别达14%、13%、14%（均P<0.05）[4-6]。
降低新发心衰风险：FIGARO心衰二次分析结果显示，对无心衰病史的患者，非奈利酮显著降低新发心衰风险达32%（P=0.016）[7]。
降低心衰住院风险：FIDELITY研究中，非奈利酮组心衰住院风险降低达22%（P=0.003）[6]。
降低心血管死亡/心衰住院风险：FIGARO心衰二次分析及FIDELITY心衰亚组分析显示，非奈利酮显著降低心血管死亡或心衰住院风险分别达21%（P=0.013）和18%（P=0.006）[7，8]。
心血管获益在广泛人群中结果一致：多项亚组分析一致证实，无论T2D合并CKD患者有无心血管病史，也无论基线收缩压如何，非奈利酮均表现出一致的心血管获益；且其心脏获益与基线肾功能无关[6-8]。
除心血管获益外，非奈利酮的肾脏获益也已得到一致证实。在FIDELIO、FIGARO和FIDELITY研究中，非奈利酮组降低肾脏事件复合终点风险分别达18%、23%、23%（均P<0.05）[4-6]。综上，现有充分循证证实，非奈利酮可显著改善T2D合并CKD患者的心血管结局，同时延缓肾病进展。
四、结语及展望
2022AHA科学声明强调，2型糖尿病患者肾脏病与心血管风险密切相关，临床上心血管病医师应高度关注糖尿病患者肾功能情况，对于合并CKD者给予积极干预措施。2022AHA科学声明关于CKD治疗进行重大更新，首次在心血管领域指南性文件中纳入新药非奈利酮，将之作为T2D患者心血管风险管理的一个关键性进展。这提示，非奈利酮不仅是内分泌及肾病领域的治疗进展，同时也是心血管领域的一个重大突破。
基于充分循证证实的心血管获益及肾脏获益，美国FDA已于2021年7月批准非奈利酮用于降低T2D合并CKD成人患者的eGFR持续下降、终末期肾病（ESRD）、心血管死亡、非致死性心肌梗死以及因心力衰竭住院的风险。近日，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）也已发布一份积极审查意见，建议批准非奈利酮用于成人患者治疗与T2D相关的慢性肾脏病。在我国，非奈利酮已向中国国家药品监督管理局（NMPA）提出上市申请，正处于审评阶段。
关于该药的最新研究及审批进展，本刊将继续跟进报道，敬请广大心血管医师持续关注。
参考文献
1. Joseph JJ， et al. Circulation. 2022 Jan 10; CIR0000000000001040. DOI: 10.1161/CIR.0000000000001040. Online ahead of print.
2. ADA. Diabetes Care. 2022; 45(Suppl 1): S1-S264.
3. 临床内科杂志. 2015; 32(11): 790-792.
4. Bakris GL， et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219-2229.
5. Pitt B， et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252-2263.
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