越来越多的证据显示血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦对一般人群的降压和心脏保护作用。然而，尚无沙库巴曲缬沙坦对血液透析患者难治性高血压和心肌做功的影响和安全性的前瞻性研究。近期，由诺华医学部支持，中国心血管健康联盟发起的“诺创·基金”赞助，东南大学附属中大医院、东南大学肾脏病研究所、江苏省肾脏病临床研究中心张晓良教授及其团队开展的一项研究发表于The Journal of Clinical Hypertension [1]，首次揭示了沙库巴曲缬沙坦能够安全有效地控制血液透析患者的难治性高血压，并改善其心脏做功和生活质量。对此，我们邀请研究执行人王彬博士对研究进行详细解读。
编者按：越来越多的证据显示血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦对一般人群的降压和心脏保护作用。然而，尚无沙库巴曲缬沙坦对血液透析患者难治性高血压和心肌做功的影响和安全性的前瞻性研究。近期，由诺华医学部支持，中国心血管健康联盟发起的“诺创·基金”赞助，东南大学附属中大医院、东南大学肾脏病研究所、江苏省肾脏病临床研究中心张晓良教授及其团队开展的一项研究发表于The Journal of Clinical Hypertension [1]，首次揭示了沙库巴曲缬沙坦能够安全有效地控制血液透析患者的难治性高血压，并改善其心脏做功和生活质量。对此，我们邀请研究执行人王彬博士对研究进行详细解读。
《国际循环》：您作为主要研究者开展的“ARNI在慢性肾脏病（CKD）5d期患者高血压控制和心脏结构功能中的作用研究”已正式发表在The Journal of Clinical Hypertension，填补了ARNI在透析高血压患者中应用的数据空白。能否请您分享下该研究的初衷与背景以及方案设计？
王彬博士：该研究开展需从一个偶然发现谈起。2019年，沙库巴曲缬沙坦在心衰患者中得到了广泛应用，而大部分透析患者合并心衰，在临床应用中发现部分患者使用沙库巴曲缬沙坦治疗后血压出现明显下降。众所周知，高血压尤其难治性高血压在透析患者中普遍存在，这些患者常需服用≥4种降压药来控制血压，但往往血压控制不佳。在此背景下，我们开展了这项研究，旨在观察沙库巴曲缬沙坦的强效降压作用在难治性高血压透析人群中的表现如何。
对东南大学附属中大医院血液透析中心360例血液透析患者进行筛选，纳入标准为：年龄18~75岁、维持性血液透析6个月以上、难治性高血压[即家庭平均坐位收缩压（msSBP）在使用>3种降压药后≥140 mm Hg，或使用≥4种降压药后<140 mm Hg]，排除标准为：研究前3个月内有严重高血压（家庭msSBP≥180 mm Hg）、急性冠脉综合征或卒中、慢性肝病、呼吸衰竭、恶性肿瘤或预期生存期<3个月、患有精神病/活动性肺结核/妊娠/哺乳期。最终，18例患者符合标准被纳入和完成研究。受试者最初使用的沙库巴曲缬沙坦剂量为50 mg bid，之后剂量逐渐增至100 mg bid。其中一例30岁男性令人印象深刻，体重125 kg以上，服用钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂美托洛尔、α受体抑制剂等5~6种降压药治疗，血压仍高达170~180 mm Hg。但换用沙库巴曲缬沙坦治疗后，仅联用美托洛尔血压即得到有效控制，收缩压在120~130 mm Hg，舒张压在70~80 mm Hg。
另外，该研究的新颖之处还包括采用了心脏超声“牛眼图”，能够更加准确检测心肌功能，除了心脏结构、左室直径、心室肥厚等常规指标，还观察了心肌做功等指标。该研究的主要结局是血压控制、NT-proBNP、心肌做功、疲劳和生活质量。此外，还记录了不良事件发生情况。
《国际循环》：这项针对晚期透析高血压患者的研究立项新颖，聚焦新策略，探讨沙库巴曲缬沙坦在透析合并高血压患者中使用的可能性。能否请您详细解析该研究的疗效和安全性数据？
王彬博士：研究发现沙库巴曲缬沙坦不仅有效降低NT-proBNP，减少心衰发生风险，还可提高心肌做功，更重要的是明显降低血压。具体来说：
治疗12周后，基于沙库巴曲缬沙坦的治疗方案使msSBP和平均坐位舒张压（msDBP）自基线分别显著下降22.4 mm Hg和8.3 mm Hg（图1）。
心脏结构和功能指标得到部分改善，包括左室质量、左室质量指数、舒张末期容积、收缩末期容积、E值、左室整体纵向应变、左室射血分数。
与基线（平均8119.5 pg/ml）相比，NT-proBNP水平在第4周时显著降低（平均7216.5 pg/ml，P=0.046），且在第12周时进一步下降（平均3130.5 pg/ml，P=0.037）（图2）。
与基线相比，第12周时总心肌做功指数更高（P=0.026），心肌做功效率也相应提高（P=0.226）（图3）。
采用KCCQ和MFI-20对症状改善程度进行量化。KCCQ平均得分（4周：75.4±1.0；12周：77.1±4.1）显著高于基线数据（73.5±5.1）（P均=0.000），而MFI-20评分变化则相反（12周：58.0±12.9 vs. 67.8±14.1，P=0.000）（图4）。这表明，沙库巴曲缬沙坦治疗改善了受试者的生活质量。
图1. 沙库巴曲缬沙坦对血压的影响
图2. 透析患者使用沙库巴曲缬沙坦治疗的NT-proBNP水平变化
图3. 不同时间点的心脏做功指标变化
图4. 不同时间点的KCCQ和MFI-20评分变化
安全性方面，研究未观察到严重不良事件发生。极少数患者血压降幅较大，需加以注意并密切监测。但是，绝大多数难治性高血压透析患者使用沙库巴曲缬沙坦治疗后，血压均得到一定程度的有效控制。
《国际循环》：高血压是CKD发展的重要危险因素，二者常常并存。基于此，您如何评价这项研究的价值和意义？
王彬博士：众所周知，“心肾一家”，高血压可引起肾脏损害，肾脏损害也会引起继发性高血压。沙库巴曲缬沙坦的降压作用对肾脏疾病管理非常重要，ARNI除了可以强效降压，还有卓越的靶器官保护作用。CKD患者发生心血管事件的风险很高，尤其是透析患者，50%以上最后死于心脑血管疾病。所以，对于透析高血压患者，在选择降压药物时除了关注降压疗效，更应该关注药物对于心功能的保护作用。这项研究也验证了ARNI对于透析高血压患者心功能的保护作用。沙库巴曲缬沙坦是沙库巴曲与缬沙坦通过1:1摩尔比合成的高级共晶体，ARB结合脑啡肽酶抑制剂后会发挥1+1>2的肾脏保护效应。
《国际循环》：沙库巴曲缬沙坦在心衰领域已使用多年，在合并肾功能不全的高血压患者中也有多项研究开展，2021年6月又获批高血压适应证。您认为，ARNI的出现为患者和医生带来了哪些改变？
王彬博士：2019年研究开展之初，大家在临床上看到ARNI的治疗效果之后，便认为其将是一种创造历史的药物。但当时因受限于价格未得到广泛应用，现在随着沙库巴曲缬沙坦进入2021年国家医保目录，价格大幅降低，广大患者能够负担得起，其在肾脏科也逐渐成为常用降压药，甚至作为一线用药。展望未来，ARNI在肾脏科将有非常广阔的应用前景，不仅由于其血压控制和心脏保护作用，还在于其对肾脏的保护。当然，希望将来涌现更多新证据能够支持其在肾脏领域的应用。
结语
沙库巴曲缬沙坦钠作为全球首个ARNI类药物，在治疗心衰和高血压方面积累了大量循证证据。其在抑制RAAS的同时增强利钠肽系统，从而增强血管舒张，强效降压；还可减少CKD患者的蛋白尿、延缓eGFR下降，全程保护肾功能。此次在透析难治性高血压患者中的数据发表，为沙库巴曲缬沙坦肾脏获益和心脏获益提供了进一步的证据支持。
参考文献：1. Wang B， Wang GH， Ding XX， Tang HX， Zheng J， Liu BC， Zhang XL. Effects of Sacubitril/Valsartan on resistant hypertension and myocardial work in hemodialysis patients. J Clin Hypertens (Greenwich). 2022 Jan 31. doi: 10.1111/jch.14422. Epub ahead of print. PMID: 35099841.
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